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La chiesa si colloca al centro di un prato pianeggiante là dove la Val d’Orcia s’innesta nella Val di Chiana e la sua posizione, fuori della città, in mezzo a un paesaggio straordinario, ne evidenzia la grandiosità. L'edificio, summa degli studi rinascimentali sulla pianta centralizzata a croce greca, fu realizzata da Antonio da Sangallo il Vecchio a partire dal 1518 sul luogo dove sorgeva un’antica pieve. All’inizio del XVI secolo restavano solo dei ruderi, un avanzo di torre campanaria e un brano d’affresco raffigurante la Madonna col Bambino accompagnata da San Francesco, ritenuta miracolosa. L’edificazione fu promossa persino da papa Leone X, figlio di Lorenzo il Magnifico, che era stato educato alle lettere classiche da Angelo Poliziano, il grande poeta umanista nato in questa città.